Znalezienie igły w stogu siana: sekwencjonowanie całego genomu i odkrycie mutacji w modelach mysich

Ostra białaczka promielocytowa (APL) jest nowotworem złośliwym szpiku kostnego, w którym występuje niedobór komórek mieloidalnych i nadmiar niedojrzałych komórek zwanych promielocytami. APL najczęściej jest powodowany przez translokację (15:17) i ekspresję białaczki promielocytowej i receptora retinowego. (PML-RARA) produkt fuzyjny; jednak zdarzenia, które współdziałają z PML-RARA w patogenezie APL, nie są dobrze poznane. W tym wydaniu JCI Wartman i jego współpracownicy stosują innowacyjne podejście, aby znaleźć inne istotne mutacje w APL. Przeprowadzili oni sekwencjonowanie całego genomu i analizę liczby kopii dobrze scharakteryzowanego modelu mysiego APL, aby odsłonić mutacje somatyczne w demielowanej ekspresie Jakl i lizynie (K) 6A (Kdm6a, znanej również jako Utx) u myszy z APL i zweryfikować zdolność Jak1 mutacje do współpracy z PML-RARA w APL. Odkrycia implikują szlak JAK / STAT w patogenezie APL i ilustrują moc sekwencjonowania całego genomu, aby zidentyfikować nowe allele choroby w mysich modelach choroby. Ostra białaczka promielocytowa (APL) jest klinicznie i molekularnie odmiennym podtypem ostrej białaczki szpikowej, która wyróżnia się nawracającą chromosomalną translokacją chromosomów 15 i 17. Translacja t (15:17) prowadzi do fuzji białaczki promielocytowej (PML) gen i receptor retinowy. (RARA) gen (PML-RARA). Uważa się, że białko fuzyjne PML-RARA przyczynia się do patogenezy APL przez dimeryzację i wiązanie DNA oraz represję transkrypcji docelowych genów RARA poprzez rekrutację korepresorów. Nowsze prace wskazują, że PML-RARA jest również w stanie wiązać się z alternatywnymi miejscami DNA i współdziałać z kompleksami przebudowy chromatyny zaangażowanymi w utrzymanie komórek macierzystych i że białko PML-RARA podlega potranslacyjnej modyfikacji (sumoilacji i fosforylacji), które są wymagane do inicjacji APL (1, 2). Szczegółowe zrozumienie roli onkogennej fuzji PML-RARA w patogenezie APL pozwoliło badaczom wyjaśnić podstawy molekularne, dzięki którym kwas retinowy i tritlenek arsenu oferują dramatyczną skuteczność u ludzi z APL. Co ważne, obecne podejścia terapeutyczne łączące kwas retynowy / arsen z antracyklinami pozwalają na wyleczenie tak wielu z 90% pacjentów z APL (1). Wiadomo, że częstość występowania APL jest stała w całym okresie życia człowieka, co doprowadziło do modeli sugerujących, że istnieje pojedynczy genetyczny etap ograniczający szybkość zaangażowany w rozwój APL (3). Jednak mysie modele APL sugerują, że ekspresja PML-RARA in vivo prowadzi do APL z długim opóźnieniem i niekompletną penetracją. Sugeruje to, że nabycie innych zmian genetycznych oprócz PML-RARA przyczynia się do rozwoju APL (4)
[przypisy: kardiowersja elektryczna, mcz lubin, kalafior wartości odżywcze ]