Mutacje EGFR i wrażliwość na Gefitinib

Ważne badanie dr Lyncha i jego współpracowników (wydanie z 20 maja) sugeruje, że określone mutacje receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) charakteryzują podgrupę niedrobnokomórkowych nowotworów płuc, które mogą być wysoce wrażliwe na terapię gefitinibem. Czy te mutacje również przewidują większą wrażliwość na chemioterapię. Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi na chemioterapię skojarzonego pierwszego rzutu dla przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca wynosi około 20 procent.2 Tylko guzy z małej grupy pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na gefitynib, były badane pod kątem określonych mutacji, ale wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego, który również otrzymał wcześniej chemioterapię. Chociaż autorzy opisują Pacjenta 6 jako przedstawiciela kohorty, odsetek innych pacjentów, którzy wcześniej mieli odpowiedź na chemioterapię, nie został zgłoszony. Jeśli szybkość odpowiedzi na chemioterapię pierwszego rzutu była wysoka w przypadku innych pacjentów w kohorcie, którzy mieli odpowiedź na gefitynib, określone mutacje mogą być predykcyjne dla chemioterapii lub wrażliwości na gefitynib, tym samym identyfikując odrębną podgrupę pacjentów z niedrobnokomórkowymi rak płuca komorowego.
Steven M. Sorscher, MD
Marshfield Clinic, Wausau, WI 54401
sorscher. [email protected] org
2 Referencje1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R i in. Aktywowanie mutacji w odpowiedzi naskórkowego raka płuca na odpowiedź naskórkowego czynnika wzrostu na gefitynib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, i in. Porównanie czterech schematów chemioterapii dla zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. N Engl J Med 2002; 346: 92-98
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Lynch i in. a Paez i wsp.1 informują, że mutacje w domenie kinazy EGFR w rakach płuc są związane z reakcją na gefitynib. Przeprowadziliśmy analizę mutacji regionu kinazy EGFR na tkance nowotworowej od dziewięciu pacjentów z przeżyciem bez zdarzeń ponad 24 tygodnie w naszym badaniu fazy 2 gefitinibu u pacjentów z glejakiem.2 Brak mutacji wpływających na sekwencję aminokwasów w kinazie region został wykryty. Jednak nasze doświadczenia z immunolokalizacją EGFR w nowotworach mózgu i płuc wskazują, że cytoplazmatyczna i błoniasta lokalizacja EGFRvIII typu dzikiego i konstytutywnie czynnego mutanta EGFRvIII w guzach mózgu w porównaniu z tylko błoniastą lokalizacją w guzach płuc podtrzymuje dodatkowe różnice w biologii EGFR między tymi systemami nowotworowymi (McLendon R: komunikacja osobista). Podsumowując, EGFR w glioblastomie nie miał mutacji w regionie kinazy, a jakakolwiek aktywność gefitinibu w glejaku następowałaby przez alternatywny mechanizm odzwierciedlający ważne patofizjologiczne różnice między glioblastoma a rakiem płuca.
Jeremy N. Rich, MD
BK Ahmed Rasheed, Ph.D.
Hai Yan, MD, Ph.D.
Duke University Medical Center, Durham, NC 27710
[email protected] duke.edu
2 Referencje1. Paez JG, Janne PA, Lee JC, i in. Mutacje EGFR w raku płuca: korelacja z odpowiedzią kliniczną na leczenie gefitynibem. Science 2004; 304: 1497-1500
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2 Rich JN, Reardon DA, Peery T i in. Badanie II fazy gefitinibu w nawrotowym glioblastoma. J Clin Oncol 2004; 22: 133-142
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Lynch i in. elegancko wykazać obecność mutacji wzmocnienia funkcji EGFR u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, u których wystąpiła odpowiedź na gefitynib. Jednak autorzy nie wspominają o tym, czy istnieją korelacje między wynikami mutacji a wynikami badań immunohistochemicznych lub hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH), najczęściej stosowanych technik wykrywania EGFR. W rzeczywistości zaobserwowaliśmy, że wrażliwe przypadki miały heterogenne wyniki analizy FISH, ale wykazały ekspresję EGFR ograniczoną cytoplazmą na ocenę immunohistochemiczną; odwrotnie, nie reagujące były przypadki negatywne lub wykazywały wzór wybarwienia błony komórkowej (dane niepublikowane). W podobny sposób guz żołądkowo-jelitowy charakteryzuje się aktywacją mutacji c-kit, ale produkt genu, transbłonowa kinaza tyrozynowa KIT, ulega nienaturalnej ekspresji w cytoplazmie, podczas gdy inne nowotwory z KIT-dodatnimi mutacjami bez mutacji c-kit wykazują immunoreaktywność KIT na błonach komórkowych.2 Pomyślne wyniki z użyciem inhibitorów EGFR i KIT są głównie związane z mutacjami genowymi obejmującymi egzony kodujące domeny białek błonowych, które mogą prowadzić do cytoplazmatycznej internalizacji zmutowanej kinazy tyrozynowej. Jeśli teoria ta zostanie potwierdzona, można spodziewać się korzyści terapeutycznych wynikających z zastosowania przeciwciał przeciwko EGFR, a nie z małych cząsteczek w komórkach płuc wyrażających niezmutowane EGFR na poziomie błony.
Giulio Rossi, MD
Alessandro Marchioni, MD
Uniwersytet Modena i Reggio Emilia, 41100 Modena, Włochy
rossi. [email protected] it
Lucia Longo, MD
Szpital Faenza, 48018 Faenza, Włochy
3 Referencje1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, i in. Mutacje zysku funkcji c-kit w ludzkich nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego. Science 1998; 279: 577-580
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Gibson PC, Cooper K. CD117 (KIT): różnorodne białko o selektywnym zastosowaniu w patologii chirurgicznej. Adv Anat Pathol 2002; 9: 65-69
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Piosenkarz S, Rubin BP, Lux ML, i in. Wartość prognostyczna typu mutacji KIT, aktywności mitotycznej i podtypu histologicznego w guzach podścieliska żołądkowo-jelitowego. J Clin Oncol 2002; 20: 3898-3905
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Zgadzamy się z dr Sorscherem, że mutacje EGFR mogą identyfikować dyskretną podgrupę genetyczną niedrobnokomórkowych nowotworów płuc. Ta podgrupa jest wyjątkowo wrażliwa na gefitinib, ale nasze badanie nie zostało zaprojektowane do testowania zmienionej wrażliwości na inne chemioterapeutyki. Gefitinib jest obecnie zatwierdzony jako terapia trzeciego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc; większość pacjentów w naszym badaniu otrzymywała wcześniej chemioterapię, a następnie otrzymywała sam gefitynib. Bieżące analizy próbek z większych badań klinicznych, w których porównywano chemioterapię z chemioterapią i inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR, powinny dostarczyć wglądu w każdą różnicową odpowiedź na chemioterapię nowotworami niosącymi mutacje EGFR.
W odpowiedzi na Rich i wsp., Dobrze rozpoznawana jest częsta amplifikacja EGFR w glejakach, podobnie jak obecność delecji wewnątrz ramki wewnątrz domeny zewnątrzkomórkowej, takich jak mutacja vIII, skutkująca konstytutywnej aktywacji receptora.1 Gefitynib nie nie wywoływać dramatycznych odpowiedzi w guzach mózgu pomimo tyc
[więcej w: skurcze tężcowe, powiększone węzły chłonne pod pachami, niezborność oka ]
[podobne: bogowie cda, uxtorpeda allegro, mcz lubin ]