Mutacja choroby ujawnia rolę NaV1.9 w ostrym świądzie

Swędzenie (świąd) i ból stanowią dwie odmienne modalności sensoryczne; jednak obie ewoluowały, aby ostrzec nas o potencjalnie szkodliwych bodźcach zewnętrznych. W porównaniu z bólem, nasze zrozumienie świądu wciąż rodzi się. Poniżej przedstawiamy nowy kliniczny przypadek osłabiającego świądu i zmienionego odczuwania bólu wynikającego z mutacji heterozygotycznej de novo p.L811P wzmocnienia funkcji w NaV1.9, podtypu kanału sodowego (NaV) bramkowanego napięciem, który przekazuje informacje sensoryczne z peryferia do kręgosłupa. Aby zbadać rolę NaV1.9 w swędzeniu, opracowaliśmy linię myszy, w której kanał jest znakowany N-końcowo białkiem fluorescencyjnym, umożliwiając w ten sposób niezawodną identyfikację i biofizyczną charakterystykę neuronów wyrażających NaV1.9. Oceniliśmy również wpływ NaV1.9 na świąd przy użyciu nowo utworzonego NaV1.9. /. i model myszy NaV1.9L799P / WT. Stwierdziliśmy, że NaV1.9 ulega ekspresji w podzbiorze niemielinizowanych, niepeptydergicznych zwojów korzeni grzbietowych o małej średnicy (DRG). W WDR DRG, ale nie w NaV1.9. /. myszy, pruritogeny zmienione parametry potencjału czynnościowego i właściwości bramkowania kanału NaV. Dodatkowo NaV1.9. /. myszy wykazywały silną redukcję ostrych zachowań drapania w odpowiedzi na pruritogeny, podczas gdy myszy NaV1.9L799P / WT wykazywały zwiększone spontaniczne drapanie. Łącznie nasze dane sugerują istotny wkład NaV1.9 w sygnalizację swędzenia. Wprowadzenie Somatosensoryczny układ nerwowy wykrywa modalności sensoryczne, takie jak ból, świąd i wrażliwość na temperaturę, i przenosi je z obwodu do rdzenia kręgowego, a ostatecznie do kory czuciowej w mózgu (1). Spośród tych sygnałów, swędzenie (świąd) ewoluowało, aby ostrzec nas o potencjalnie niebezpiecznych bodźcach zewnętrznych (2, 3). Chociaż ostry świąd może uchronić się przed zagrożeniami środowiskowymi, patologiczny świąd jest niepokojącym doświadczeniem fizycznym i może dramatycznie wpłynąć na jakość życia. Jednak w porównaniu z innymi metodami czuciowymi swędzenie jest znacznie mniej rozumiane. Histamina była pierwszym związkiem odkrytym w celu wywołania swędzenia poprzez aktywację podzbioru obwodowych neuronów czuciowych (pruriceptorów) (4. 6). Później zidentyfikowano dodatkowe receptory jako kluczowe podmioty pośredniczące w odczuwaniu swędzenia. Odkrycie receptorów sprzężonych z białkiem G z białkami M (Mrgprs) jako krytycznych czynników przyczyniających się do swędzenia pomogło zidentyfikować potencjalne neurony selektywne wobec strzępek (7). Cztery rodziny niezależnych od histaminy Mrgprs (MrgprA . D) mogą być aktywowane przez związki swędzące, takie jak chlorochina (CQ) i BAM8-22, i ulegają ekspresji w zwojach trójdzielnych i zwojach korzeni grzbietowych (DRG) (8. 10). Chociaż te receptory i inne zostały ustalone jako początkowe detektory bodźców swędzących (11-16), dalsze mechanizmy zaangażowane w pośredniczenie w swędzeniu są nadal słabo poznane. Chociaż bramkowane napięciem kanały Na + (NaV1.1 A NaV1,9) są krytyczne dla propagacji potencjałów czynnościowych (AP) (17) w neuronach czuciowych, niewiele wiadomo na temat tego, w jaki sposób przyczyniają się one do przenoszenia bodźców ze strony świądu. W szczególności, zależność między NaV1, 7, NaV1, 8 i NaV1.9 i bólem była szeroko badana, z modelami knockout dla wszystkich 3 kanałów wykazujących efekty w różnych testach bólu (18-27). Jednakże, wpływ tych i innych podtypów kanału NaV na swędzenie musi jeszcze zostać zbadany. Poniżej przedstawiamy nowy przypadek kliniczny nieznośnego świądu i zniekształconego odczuwania bólu wynikającego z mutacji heterozygotycznej de novo p.L811P w kanałach NaV1.9, kodowanych przez gen SCN11A. Ta mutacja została wcześniej opublikowana w odniesieniu do kilku przypadków całkowitej niewrażliwości na ból, w którym uważano, że nieprawidłowa funkcja NaV1.9 powoduje depolaryzację nocyceptora i późniejszy blok przewodzenia (22, 28). Chociaż istnieje zgodność co do tego, że NaV1.9 przyczynia się do bólu (20, 29, 30), rola tego podtypu kanału NaV i mutacji p.L811P + / WT w swędzeniu jest nieznana (31)
[hasła pokrewne: bogowie cda, martwa cisza cda, kalafior wartości odżywcze ]