Ponadto, zarówno IL-6, jak i promująca nowotwór IL-17 cytokina ulegały nadmiernej ekspresji u myszy TKO BALB / c, a komórki T pochodzące z tych zwierząt wytwarzały zwiększone poziomy obu cytokin. Jednakże wydaje się, że układ odpornościowy odgrywa podwójną rolę w genezie nowotworów płuc u myszy BALB / c TKO, ponieważ przeszczepione gruczolakoraki mogą być odrzucane przez immunokompetentnych biorców, ale nie przez gospodarzy z niedoborem odporności. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że nowotwory w tym układzie powstają w wyniku połączenia sprzyjającego powstawaniu nowotworu stanu zapalnego i braku spontanicznej odporności przeciwnowotworowej. Wyniki te ustalają model raka płuc zapoczątkowany przez zmiany w genach odpowiedzi immunologicznej w przypadku braku mutacji w linii płciowej w znanych onkogenach lub supresorach nowotworowych. Wyniki BALB / c myszy TKO rozwijają inwazyjne gruczolakoraki płuc. Aby zbadać wpływ rodzaju szczepu na rozmieszczenie nowotworów powstających spontanicznie u myszy TKO, hodowaliśmy zwierzęta BL6 TKO na tle BALB / c; Skuteczność krzyżowania wstecznego potwierdzono za pomocą dostępnej w handlu analizy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (Taconic) i wykazano 98,4% zawartości genomowej BALB / c (danych nie przedstawiono). Podobnie do zwierząt T6 BL6, myszy BALB / c TKO wykazywały zwiększoną śmiertelność po 12 miesiącach życia (BALB / c WT w porównaniu z TKO, P <0,0001) (Figura 1). Jednak w przeciwieństwie do myszy BL6, starsze myszy BALB / c TKO uległy w dużym stopniu chorobie płucnej, przy czym 100% zwierząt starszych niż rok nosił inwazyjne guzy płuc przypominające gruczolakoraki (Tabela 1). Chociaż mechanizm leżący u podłoża oporności myszy BL6 na te guzy płuc jest nadal niejasny, guzy płuc były obecne w hybrydach BL6 × BALB / c TKO F1, co wskazuje na obecność co najmniej jednego dominującego genu podatności w genomie BALB / c (dane nie są znane). pokazane). Figura 1BALB / c Myszy TKO rozwijają raka płuc. Krzywe przeżycia porównują myszy BALB / c WT (n = 14), BALB / c TKO (n = 37) i BL6 TKO (n = 27). Tabela Częstość występowania raka płuca w zależności od genotypu Spontaniczne nowotwory płuc opisywano u małej frakcji myszy BALB / c z niedoborem IFN-y, z guzami powstałymi około 2 roku życia (26). Wysoce penetrantowe nowotwory powstające u myszy BALB / c TKO wymagały niedoboru zarówno GM-CSF / IL-3, jak i IFN-a. i nie były obecne w dopasowanych wiekowo, 12-miesięcznych WT, niedoborach IFN-y lub myszach z podwójnym niedoborem GM-CSF / IL-3 (DKO) (Tabela 1). Jak zaobserwowano u myszy BL6 TKO, chłoniaki powstały w proporcji zwierząt BALB / c TKO; jednakże, w przeciwieństwie do guzów płuc, częstość występowania chłoniaka była wysoce zmienna w zależności od kohorty i nie występowała we wszystkich obiektach, w których zwierzęta były trzymane (dane nie przedstawione). To odkrycie sugeruje rolę specyficznej mikroflory w promowaniu tych chłoniaków, co jest zgodne ze skutecznością profilaktycznych antybiotyków u myszy BLKO TKO. Zwierzęta BALB / c TKO doświadczają przewlekłego zapalenia płuc i zapalenia płuc, które było widoczne nawet u młodych, 2- do 3-miesięcznych zwierząt (Figura 2, A i B). W ciągu kilku miesięcy zapalenie to było związane z rozwojem dysplazji nabłonkowej, która przypominała wczesne zmiany przednowotworowe stwierdzone w innych modelach raka płuca (Figura 2C) (6). W wieku 6. 9 miesięcy ponad połowa myszy żyła w nowotworach złośliwych płuc (ryc. 2D). Zgodnie z ich morfologicznym podobieństwem do gruczolakoraka, guzy te eksprymowały białko powierzchniowo czynne C (SPC), wspólny marker gruczolakoraka płucnego, zarówno u myszy, jak i u ludzi (Figura 2E); zgodnie z oczekiwaniem, guzy te były negatywne w stosunku do antygenu komórkowego antygenu klarownego (CCA) z komórek drobnokomórkowych płuca (dane nieukazane). Rycina 2 Nowotworowe guzy płuc TKO są inwazyjnymi gruczolakorakami płuc. (A) D) Plamy H & E na skrawkach utrwalonych w formalinie [podobne: kozieradka zastosowanie, kłykciny kończyste leczenie, bogowie cda ]